Por Norma Serrano.
Durante años, una idea ha dominado la investigación en enfermedad de Parkinson (EP): en la sustancia negra —la región del cerebro que pierde neuronas dopaminérgicas— se acumula demasiado hierro, y ese “exceso” contribuiría al daño neuronal. Las imágenes de resonancia magnética y estudios de tejido parecían confirmarlo. ¿La conclusión lógica? Quitar hierro del cerebro podría ser terapéutico.
Pero un nuevo artículo de The Journal of Clinical Investigation propone darle la vuelta a este guion:
Quédate si quieres saber el chisme completo:
Quizá el problema central no sea tener demasiado hierro, sino que el hierro está mal distribuido y secuestrado, de modo que las neuronas dopaminérgicas viven en un estado de “deficiencia funcional de hierro”.[1]
Dicho de forma sencilla: el hierro está, pero no está donde se necesita.
¿Por qué importa tanto el hierro en el Parkinson?
El hierro no solo está en la sangre o en la dieta. Dentro del cerebro cumple funciones clave:
- Participa en la respiración mitocondrial, es decir, en cómo las neuronas obtienen energía.
- Es esencial para formar clusteres hierro–azufre, componentes críticos de muchas enzimas.
- Y, muy importante en Parkinson, el hierro es cofactor de la tirosina hidroxilasa (TH), la enzima que convierte la tirosina en L-DOPA, el paso limitante para producir dopamina.
Si falta hierro “utilizable” en la neurona dopaminérgica, pasan dos cosas muy familiares en la EP:
- Se produce menos dopamina.
- Se deteriora la función mitocondrial, lo que favorece la muerte neuronal.
Esto encaja inquietantemente bien con la biología del Parkinson.
De la L-DOPA a la idea de dar hierro
En los años 60, Birkmayer y Hornykiewicz demostraron que la L-DOPA mejoraba de forma dramática los síntomas motores del Parkinson, al compensar la falta de dopamina en los ganglios basales.[1]
Más tarde se comprobó que:
- La actividad de la tirosina hidroxilasa estaba reducida en el cerebro con EP.
- Esta enzima es dependiente de hierro, y el hierro puede aumentar de forma notable su actividad en preparaciones de cerebro humano.
Con esta lógica, Birkmayer llegó incluso a probar suplementación con hierro en personas con Parkinson. En una serie clínica de 100 pacientes, reportó mejoría llamativa en muchos de ellos, algunos hasta el punto de reducir o suspender fármacos dopaminérgicos.[1]
A pesar de lo llamativo de esos datos (aunque no se trató de un ensayo controlado moderno), la línea de investigación sobre hierro como posible terapia prácticamente se abandonó.
Cómo nació la hipótesis del “exceso de hierro”
A finales de los 80 y en los 90, varios estudios mostraron que en la sustancia negra de personas con EP parecía haber más hierro que en cerebros de control:
- Tinciones clásicas de histología (como la de Perls) sugerían depósitos de hierro.
- Técnicas de resonancia magnética sensibles al contenido de hierro también detectaban señales aumentadas en esa región.
Esto reforzó la idea de que el exceso de hierro podría:
- favorecer el estrés oxidativo,
- dañar membranas y proteínas,
- y contribuir directamente a la muerte neuronal.
El descubrimiento de la ferroptosis (una forma de muerte celular dependiente de hierro) en 2012 terminó de consolidar este marco conceptual. El paso siguiente parecía obvio: quelar hierro en el cerebro.
Así llegaron ensayos clínicos con deferiprona, un quelante de hierro que atraviesa la barrera hematoencefálica. Sin embargo, el resultado fue todo lo contrario a lo esperado.
- En el ensayo más grande, y en estudios posteriores, la deferiprona empeoró los síntomas de Parkinson, especialmente en pacientes que aún no habían tomado L-DOPA.[1]
Si el problema fuera simplemente “demasiado hierro tóxico en las neuronas”, quitar hierro debería ayudar, no empeorar.
¿Y si el hierro “extra” que vemos está atrapado donde no sirve?
Aquí entra el concepto de deficiencia funcional de hierro. No es que falte hierro total en el tejido, sino que el hierro no está disponible en forma ferrosa (Fe²⁺) para las reacciones que lo necesitan.
Algunos puntos clave que plantea el artículo:
- El hierro existe principalmente como Fe³⁺ (férrico) y Fe²⁺ (ferroso).
- El Fe³⁺ es más inerte, se almacena en proteínas como la ferritina o en complejos con melanina.
- El Fe²⁺ es la forma activa que alimenta enzimas, la respiración mitocondrial y la síntesis de dopamina.
- Las técnicas de MRI son mucho más sensibles al Fe³⁺ que al Fe²⁺. Esto significa que las imágenes que “ven hierro” probablemente están captando sobre todo hierro almacenado, no necesariamente hierro funcional disponible para la neurona.[1]
En condiciones como la inflamación crónica, las células del sistema inmune secuestran hierro en forma férrica (Fe³⁺) en compartimentos como los lisosomas para que los patógenos no puedan usarlo. A nivel de laboratorio, parece que hay “mucho hierro”, pero en realidad otros tipos de células están viviendo un déficit funcional de hierro.
Los autores proponen que algo parecido podría estar pasando en el Parkinson:
- El hierro se acumula en forma atrapada, posiblemente en lisosomas, microglía o astrocitos.
- Las neuronas dopaminérgicas reciben menos Fe²⁺ del que necesitan para mantener la respiración mitocondrial y la síntesis de dopamina.
- El organismo “cree” que falta hierro en la célula y aumenta la importación, pero ese hierro vuelve a quedar secuestrado: un círculo vicioso.
Desde fuera, las imágenes dan la impresión de sobrecarga de hierro, pero por dentro puede haber neurona dopaminérgica hambrienta de hierro funcional.
Las limitaciones de las imágenes de hierro en el cerebro
Otra pieza del rompecabezas es que la resonancia magnética no nos dice exactamente en qué tipo de célula está el hierro, ni en qué compartimento subcelular.
Por ejemplo:
- En algunos trastornos como la aceruloplasminemia, el hierro se acumula especialmente en astrocitos, mientras que las neuronas pueden estar relativamente deficitarias de hierro al principio de la enfermedad.
- En esclerosis múltiple, se han descrito microglía cargada de hierro en los bordes de lesiones crónicas.
Si algo similar ocurre en la EP, podríamos estar viendo un aumento de hierro en glía o en lisosomas, sin que eso signifique que las neuronas dopaminérgicas estén “bañadas en hierro tóxico”.
Además, estudios recientes sugieren que:
- Personas con Parkinson recién diagnosticado y sin tratamiento pueden tener menos hierro nigral que controles.
- El hierro aparente aumenta con la progresión de la enfermedad y con el uso prolongado de L-DOPA, que también puede unirse al hierro y modificar su distribución.[1]
Todo esto hace que interpretar “el mapa de hierro” en el cerebro de Parkinson no sea tan sencillo como contar manchas brillantes en la resonancia.
Pistas desde otros trastornos “parecidos” al Parkinson
El artículo también mira a otras enfermedades que se parecen clínicamente a la EP y que aportan pistas sobre el papel del hierro:
- Manganismo
- Causado por exposición excesiva a manganeso, un metal que interfiere con la homeostasis del hierro.
- El manganeso puede ocupar el lugar del hierro en varias rutas, alterando enzimas mitocondriales e incluso reduciendo la actividad de la tirosina hidroxilasa.
- El resultado: un cuadro clínico parecido al Parkinson, pero con un trasfondo claro de fenotipo celular “deficiente en hierro”.
- Trastornos con acumulación de hierro en cerebro (NBIA)
- Son enfermedades genéticas donde se ve mucho hierro en ganglios basales, junto con síntomas parkinsonianos y, a veces, agregados de alfa-sinucleína.
- En una de las formas más frecuentes, por mutaciones en PANK2, se altera la producción de CoA y con ello la formación de clusteres hierro–azufre mitocondriales.
- Esto activa una especie de “respuesta de hambre de hierro”: la célula intenta importar más hierro, que luego no utiliza bien y se acumula de forma patológica.
- Es un ejemplo muy ilustrativo de cómo ver más hierro no significa que la célula esté “sobrada” de hierro funcional.
- Modelos en ratón
- En ratones donde se elimina el receptor de transferrina específicamente en neuronas dopaminérgicas (impidiendo la entrada de hierro), se observa pérdida de estas neuronas y síntomas tipo Parkinson.[1]
Todo converge en la misma idea: cuando falla el manejo fino del hierro, las neuronas dopaminérgicas sufren.
Entonces… ¿hay que dar hierro en el Parkinson?
El artículo no propone que todo el mundo con Parkinson empiece a tomar hierro por su cuenta. De hecho, eso podría ser peligroso si se hace sin control médico.
Lo que sí plantea es un cambio importante de enfoque:
- Los ensayos de quelación de hierro con deferiprona ya han mostrado resultados negativos y empeoramiento en pacientes, sobre todo en quienes nunca habían recibido L-DOPA.
- En cambio, tanto en reportes históricos de EP como en el tratamiento de síndrome de piernas inquietas (otro trastorno dopaminérgico), la terapia con hierro puede ser beneficiosa cuando hay déficit.[1]
Los autores proponen que ahora tiene más sentido explorar, con estudios bien diseñados, si restaurar la disponibilidad de hierro funcional en las neuronas dopaminérgicas puede:
- mejorar la síntesis de dopamina,
- apoyar la función mitocondrial,
- y, potencialmente, frenar o modular la progresión de la enfermedad.
Cualquier aproximación de este tipo tendría que ser:
- cuidadosamente monitorizada (hierro en sangre, ferritina, marcadores de inflamación),
- personalizada según el perfil de cada paciente,
- y siempre dentro de ensayos clínicos controlados.
Lo que nos deja este nuevo marco
Este trabajo no niega que el hierro esté implicado en el Parkinson. Más bien, cambia la forma de ver el problema:
- Pasamos de pensar en “demasiado hierro malo que hay que quitar” a considerar que podría tratarse de hierro mal manejado, secuestrado y poco disponible donde importa.
- La deficiencia funcional de hierro encaja mejor con varios datos:
- el empeoramiento con quelantes,
- la dependencia de hierro de la síntesis de dopamina y de la respiración mitocondrial,
- la relación entre anemia y mayor riesgo de Parkinson,
- y los modelos animales donde quitar hierro a las neuronas dopaminérgicas produce degeneración.
En ciencia, los giros de perspectiva como este son valiosos porque obligan a:
- revisar hipótesis que dábamos por sentadas,
- reinterpretar datos antiguos bajo una luz nueva,
- y abrir líneas de investigación que podrían traducirse, con el tiempo, en tratamientos más eficaces y menos intuitivos (como, por ejemplo, usar hierro de forma controlada en una enfermedad donde históricamente se temía “el exceso de hierro”).
Mientras tanto, este tipo de estudios nos recuerda algo importante: en el cerebro, como en la vida, no basta con tener recursos; también importa dónde están, cómo se usan y quién puede acceder a ellos.
Referencias
[1]: Peikon I, Andrews NC. Isn’t it ironic? Functional iron deficiency at the core of Parkinson’s disease pathobiology. Journal of Clinical Investigation. 2026;136(1):e202244.
Neuropsicolocos 
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