Por: Carmen Rubio.

Durante años, hablar de psicodélicos ha sido casi equivalente a hablar del receptor 5-HT2A. Sustancias como la psilocibina o el LSD consolidaron esa asociación. Y con razón: bloquear este receptor atenúa gran parte de sus efectos.

Pero que un modelo explique mucho no significa que explique todo.

La neurociencia de los psicodélicos no debería ser solo serotonina (5‑HT2A). Hay otras puertas de entrada a estados alterados, y una de las más interesantes pasa por el sistema opioide endógeno, especialmente el receptor kappa opioide (KOR). En esta revisión, nuestro laboratorio propone un marco integrador que conecta farmacología molecular, circuitos y dinámica de red.

La diversidad de experiencias psicodélicas en intensidad, cualidad emocional y duración sugiere que el mapa neuroquímico es más amplio de lo que solemos admitir.Ahí es donde entra un caso que descoloca el paradigma. El principal componente activo de Salvia divinorum, la Salvinorin A, no depende del receptor 5-HT2A. Su blanco principal es el receptor kappa opioide (KOR). Y aun así, altera la conciencia de forma profunda. Esto obliga a reformular la pregunta. Tal vez los estados alterados no sean patrimonio exclusivo de la serotonina, sino el resultado de distintas rutas capaces de desestabilizar (cada una a su manera) la organización funcional del cerebro.

La anomalía que rompe el guion: un “psicodélico” sin serotonina

Salvinorin A no necesita 5‑HT2A para alterar la conciencia. Su ruta principal es otra:

Activa directamente el receptor kappa opioide (KOR).

Esto la vuelve un modelo casi perfecto para una idea grande: puede haber rutas neuroquímicas distintas a la serotonina capaces de producir estados alterados con relevancia terapéutica.

• No activa 5-HT2A.
• Es un agonista potente y selectivo de KOR.
• Produce experiencias intensamente disociativas y de corta duración.

Esto nos obliga a aceptar que: pueden existir rutas neuroquímicas distintas a la serotonina capaces de inducir estados alterados con relevancia terapéutica.

No es “opioide clásico”: es red, circuito y dinámica

La activación de KOR por salvinorin A no se limita a un efecto receptor-ligando aislado. La evidencia integrada en el artículo, desde estudios *in vitro* hasta neuroimagen en humanos, muestra cambios a múltiples niveles:

• Disrupción tálamo-cortical
• Supresión dopaminérgica mesolímbica
• Fragmentación de redes cerebrales de gran escala

Este patrón ayuda a entender por qué la experiencia tiende a ser más disociativa y menos euforizante que la inducida por psicodélicos serotonérgicos.

Un detalle fino: señalización sesgada

Salvinorin A no es “un agonista KOR más”. Este paper enfatiza un punto mecanístico importante: La activación de KOR por salvinorin A muestra un perfil biased (sesgado), con énfasis en β‑arrestina.

Esto implica:

• Desensibilización rápida del receptor
• Dinámicas temporales particulares a otros agonistas
• Cambios transitorios en plasticidad funcional

No es solo “activar KOR sí o no”, sino cómo se activa. Y ese matiz abre una puerta farmacológica importante: el desarrollo de ligandos KOR sesgados con perfiles terapéuticos más específicos.

La paradoja: potente, pero poco reforzante

Y surge una paradoja interesante. A pesar de ser un agonista potente de un receptor opioide, salvinorin A muestra bajo potencial de abuso en modelos animales y humanos.

• La fenomenología tiende a ser aversiva en muchas personas.
• Hay supresión dopaminérgica, lo contrario de lo que suele reforzar conducta de búsqueda.
• En modelos animales no aparece el patrón típico de refuerzo positivo.

Más que cerrar respuestas, esta revisión amplía el marco conceptual. Y eso, en ciencia, suele ser más valioso que confirmar lo que ya creíamos.

En términos translacionales, el paper plantea un marco útil para:

• Desarrollar de ligandos KOR sesgados
• Plantear aplicaciones en depresión presistente, adicción y dolor crónico

La investigación psicodélica vive un momento de expansión clínica y mediática sin precedentes. Pero cuando un campo crece rápido, también corre el riesgo de simplificarse.

Explorar rutas como el sistema opioide —y particularmente la señalización sesgada en KOR— no solo amplía el repertorio farmacológico; obliga a refinar nuestras preguntas sobre qué significa, en términos neurobiológicos, “alterar la conciencia”.

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Referencia:

Ganado, M., Rubio, C., Pérez-Villavicencio, J., Serrano, N., Romo-Parra, H., Lee, Á., & Rubio-Osornio, M. (2026). Opioid Receptors in Psychedelia: Indirect Serotonergic Modulation of Direct KOR Activation by Salvinorin A. Biomedicines, 14(2), 476. https://doi.org/10.3390/biomedicines14020476